РАЗРАБОТКА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ —
ВАЖНАЯ ОТРАСЛЬ
НАНОБИОТЕХНОЛОГИИ
Нанотехнология как междисциплинарная область знаний стала в наступившем веке мощным двигателем технологического прогресса. К 2015 году общемировые затраты на развитие нанотехнологии достигнут одного триллиона долларов. По планам правительственных органов, объем производства продукции наноиндустрии в России к 2015 году должен превысить 900 млрд рублей.
Т.Г. Толстикова, зав.лабораторией
фармакологических исследований НИОХ СО РАН,
д.б.н., профессор
Характеризуя нанотехнологию в несколько возвышенном духе, хочется сказать, что на ее могучем многоразветвленном древе одним из самых мощных ответвлений, приносящим все больше плодов, является наука нанобиотехнология.
В сферу ее охвата входят проблемы, без решения которых не мыслится не только повышение качества жизни человека, но и само его существование. К числу этих проблем относятся:
— разработка технологий производства продуктов питания, способствующих в максимальной степени гарантировать человеку нормальное исполнение всех жизненных функций и профилактику заболеваний;
— создание средств диагностики;
— разработка лекарственных препаратов, специфическая активность которых обеспечивала бы постоянный рост уровня качества лечения.
Заголовок настоящей статьи является фактически кратким выводом из многочисленных зарубежных печатных материалов, посвященных характеристике составных частей современной нанотехнологии. В Сибирском отделении РАН наряду с признанием исключительно важной роли наноматериалов как основы важнейших отраслей промышленности все большее внимание уделяется нанобиотехнологии.
Если обратиться к такому разделу, как средства диагностики, то необходимо подчеркнуть высокий научный уровень исследований, проводимых в Институте химической биологии и фундаментальной медицины под руководством академика В. В. Власова. Примечательное свойство этих исследований, а также работ в области медицинской генетики — выход в оптимальные сроки в практику.
Процесс разработки лекарственных препаратов включает неразрывно связанные стадии дизайна и синтеза новых соединений, создание лекарственных форм и, наконец, все фазы (от первичного до клинического) фармакологического изучения.
Исследователи Сибирского отделения, возглавляемые академиком В. В. Болдыревым, в числе первых в мире поняли особую важность получения наноструктурированных форм лекарственных препаратов, которые, как принято считать, обеспечивают адресную доставку к органу-мишени действующей части лекарственного препарата. Это широко распространенное понятие, вероятно, должно подразумевать защиту действующего вещества (ДВ) от преждевременного метаболизма в живом теле, а также функционирование ДВ в виде наноструктурированных образований, проявляющих специфическую фармакологическую активность. Уникальным подходом к получению наноструктурированных форм лекарств проявил себя твердофазный механохимический синтез. Приоритет сибиряков в этом направлении признан в мире.
Вполне рядовое, на первый взгляд, мероприятие Президиума СО РАН по организации в составе Новосибирского института органической химии Отдела химии природных и биологически активных веществ способствовало расширению исследований в том разделе нанобиотехнологии, который обращен к разработке новых, в особенности, наноструктурированных лекарственных препаратов.
 |
| Обсуждение научных результатов с к.б.н., н.с. Екатериной Морозовой, аспирантом третьего года обучения Михаилом Хвостовым и дипломником Антоном Чечушковым. |
Итог работы Отдела — выполнение крупных циклов исследований в сотрудничестве с институтами СО РАН, СО РАМН, ГНЦ ВБ «Вектор» и вузами в области химии и фармакологии природных и синтетических соединений. Это привело к выявлению веществ-кандидатов, перспективных в качестве противовирусных, кардиотропных, органопротекторных, психотропных, гипохолестеринемических, психотропных, противовоспалительных, противоязвенных, анальгетических и других средств. Фундаментальные исследования отдела превращаются в разработки, позволяющие рассчитывать на создание оригинальных отечественных лекарственных препаратов и технологий их производства. И здесь наиболее готовыми к реализации являются кардиотропные, гипохолестеринемические средства, корректоры токсических эффектов цитостатиков, противовирусные и противовоспалительные препараты.
В связи с главным предметом настоящей статьи хочу остановиться лишь на некоторых применяемых нами новых подходах к разработке наноструктурированных лекарственных препаратов.
Впервые показано, что растительные углеводсодержащие метаболиты (гликозиды и полисахариды) образуют с действующими лекарственными препаратами (далее называемыми фармаконами) комплексы, представляющие собой типичные наноструктуры. Надежное доказательство их образования мы получили из опытов, проводимых на животных, главным итогом которых было обнаружение абсолютно неоспоримых преимуществ комплексно связанных фармаконов перед фармаконами, вводимыми в чистом виде. Эти преимущества состоят, во-первых, в снижении терапевтически активной дозы фармакона в 10-150 раз; во-вторых, в существенном убывании ( вплоть до полного исчезновения в некоторых случаях) вредных побочных эффектов фармакона; в-третьих, в усилении нетипичных, так называемых, плейотропных свойств фармакона положительного характера.
Мы пришли к выводу, что комплексно связанный с углеводсодержащим метаболитом фармакон в живом организме функционирует в виде наноразмерной структуры, взаимодействующей с рецепторами как новый модифицированный фармакон.
Нас поддержали в этом убеждении сотрудники Института химической кинетики и горения, руководимые проф. Т. В. Лёшиной и к.х.н. М. Б. Тарабаном. Их исследования привели к получению данных, неоспоримо свидетельствующих о комплексообразовании (клатрировании) фармаконов с одним из самых интересных из найденных нами комплексирующих растительных метаболитов — глицирризиновой кислотой. Продуцируемая такими многотоннажными растениями флоры России, Казахстана и Средней Азии, как солодка голая и солодка уральская, глицирризиновая кислота являет собой своеобразный уникум в мире растительных метаболитов. Уникальность ее состоит в сочетании высокой доступности с разнообразием полезных фармакологических свойств.
Убеждены, что самым перспективным направлением применения метаболита солодки служит клатрирование фармаконов. Способность к образованию клатратов (комплексов) у глицирризиновой кислоты удивляет не только широтой охвата фармаконов, но и просто-таки неизбежным появлением у комплексов преимуществ, о которых велась речь.
Антигипертензивный препарат нифедипин, в течение нескольких десятков лет успешно применявшийся в терапии гипертонической болезни, стал вытесняться более дорогими его аналогами. Однако с появлением на рынке новых лекарственных форм нифедипина интерес врачей к этому недорогому препарату вновь вернулся. Форма нифедипина в виде комплекса с глицирризиновой кислотой, предлагаемая нами, должна занять особое место среди кардиотропных препаратов. В чем особенность нашего наноструктурированного препарата? Он проявляет необходимую антигипертензивную активность при в 10 раз сниженном содержании в нем нифедипина. Клатрирование глицирризиновой кислотой мощно усиливает вторичный эффект нифедипина — антиаритмическое действие. Для того, чтобы купировать аритмию без воздействия на артериальное давление, нужно ввести клатрат, содержащий дозу нифедипина в 29 раз ниже его антигипертензивной дозы. Повышается в несколько раз его растворимость, а, следовательно, возможность применения внутривенных инъекций при скорой помощи. Использование разработанного нами препарата будет способствовать существенному уменьшению риска прогрессирования стенокардии и других сердечно-сосудистых осложнений, а также предотвращению развития печеночной и почечной недостаточности. Таким образом, перевод нифедипина в наноструктурированную форму делает его полифункциональным препаратом. А полифункциональных препаратов на рынке лекарств не так уж много.
Не менее убедительны другие примеры. Широко применяемые нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) аспирин, ортофен, индометацин, анальгин и другие имеют существенный недостаток — деструктивные изменения слизистой оболочки желудка. Мы показали, что их клатрирование с помощью глицирризиновой кислоты приводит к повышению противовоспалительной, жаропонижающей и анальгетической активности в 3-5 раз в дозах, существенно (2-10 раз) сниженных. Особо важное следствие клатрирования — резкое снижение токсичности и степени деструктивных поражений слизистой оболочки желудка. Кроме того, повышается защищенность печени и почек.
Препараты, называемые статинами, — эффективные средства снижения липопротеинов низкой плотности и общего содержания холестерина. О широте их применения в терапии атеросклероза можно судить по их реализации на рынке лекарств. Так, объем продаж препаратов на основе синтетического статина аторвостатина превысил 10 млрд долларов в год. В России годичный курс препарата липримар стоит около 20 тыс. руб. Исследования, проведенные под руководством академика Ю. П. Никитина и д.х.н. Н. Ф. Салахутдинова, позволили установить, что клатрирование статинов глицирризиновой кислотой позволяет снизить в 3-5 раз терапевтическую дозу дорогого фармакона и значительно уменьшить присущие статинам вредные побочные эффекты.
Как мы выяснили, не менее перспективным, чем гликозиды, комплексообразующим агентом является арабиногалактан — полисахаридный метаболит эндемиков сибирской лесной флоры лиственницы сибирской (Larix sibirica) и лиственницы Гмелина (Larix Gmelinii). Он легко выделяется из древесины указанных деревьев. Содержание арабиногалактана составляет около 10 % от веса сухой древесины. Необходимо подчеркнуть, что оба вида лиственницы служат главными составляющими лесных массивов Восточной Сибири. Выделение и очистка арабиногалактана производится по простой технологии, разработанной в Иркутском институте химии. Для выделения арабиногалактана могут быть использованы отходы лесосеки, лесопиления, целлюлозно-бумажной промышленности. Таким образом, арабиногалактан по своей доступности не имеет конкурентов среди природных и биосинтетических полисахаридов.
Химически арабиногалактан представляет собой полисахарид гребенчатого строения. Главная цепь состоит из звеньев галактозы, боковые цепи — из звеньев арабинозы и галактозы. Эта особенность строения способствует образованию с ним прочных комплексов лекарственных препаратов.
Полученные путем твердофазного синтеза его клатраты с НПВС индометацином, транквилизаторами сибазоном и мезапамом, нейролептиком азалептином, антиаритмиком амиодароном, антигипертензивным препаратом нифедипином показали, отмеченные выше, характерные свойства наноструктурированных комплексов фармаконов. Так, базовая противовоспалительная активность индометацина в клатратах сохраняется высокой при дозах фармакона, сниженных в 10 и 20 раз, деструктивное поражение слизистой желудка снижается в 2 раза. Клатратообразование сибазона и мезапама приводит к усилению анксиолитического эффекта, к снижению в 10 раз дозы с сохранением базовой фармакологической активности.
Клатраты с нифедипином и амиодароном, позволяющие в случае нифедипина повысить растворимость в воде в 6,8 раза и снизить в 10 раз дозу при сохранении его высокой базовой гипотензивной активности, а для амиодарона — повысить растворимость в воде в 15 раз при сохранении свойств.
Таким образом, с помощью растительных углеводсодержащих метаболитов, в частности, глицирризиновой кислоты и арабиногалактана, которые при надлежащей постановке дела станут недорогими веществами, получаемыми из отечественного растительного сырья, известные фармаконы превращаются в новые препараты с ранее неизвестными положительными свойствами.
Важным направлением нанобиотехнологии в СО РАН являются возглавляемые академиками В. В. Болдыревым и В. М. Фоминым работы по созданию и исследованию наноаэрозолей нерастворимых в воде лекарственных препаратов.
Аэрозольные формы традиционных препаратов, а также совершенствование устройств их доставки в легкие пациента — одна из современных тенденций развития фармацевтики и фармакотерапии. Аэрозольные лекарственные формы рассматриваются как альтернатива для инвазивного и перорального способов введения в организм, особенно для препаратов, слаборастворимых в воде.
В развитие этих работ в лаборатории д.х.н. А. А. Онищука Института химической кинетики и горения созданы не имеющие аналогов установки, позволившие начать углубленные токсико-фармакологические исследования на животных лекарственных препаратов в форме наноаэрозолей.
Итоги токсико-фармакологических исследований привели нас к убеждению, что применение лекарственных препаратов в наноаэрозольной форме весьма перспективно в качестве нового терапевтического подхода.
В заключение мы выражаем надежду, что описанные в настоящей статье примеры, освещающие лишь часть исследований в области нанобиотехнологии, позволят читателю судить о серьезном подходе сибирских ученых к решению важных проблем и типичном для СО РАН высоком научном уровне исследований.
Возвращаясь к высокому стилю, выразим надежду, что на мощном ответвлении древа будут по следам наших исследований появляться цветы и плоды.
Фото В. Новикова
стр. 10
| 
