МОЛЕКУЛЯРНАЯ КИБЕРНЕТИКА В ОКЕАНЕ НАУКИ
В.Ратнер, профессор, д.б.н., зав. лабораторией
молекулярно-генетических систем управления Института цитологии и
генетики СО РАН, академик РАЕН.
Еще в 60-е годы был сформулирован тезис: человечеству необходимо
осознавать свою генетическую природу. Но тогда он был постулатом
генетиков, а сегодня стал популярен не только среди специалистов
очень широкого круга наук, вплоть до археологов, но и вообще
среди людей, задумывающихся о происхождении человека, смысле
жизни, будущем планеты. И если сегодня уже каждый школьник
слышал, что такое ДНК, то исследователи из самых разных областей
знания стремятся к целостному представлению о системном
молекулярно-генетическом уровне исследований в вышедших на
приоритетный уровень развития науках о жизни. С этой целью "НВС"
и предлагает читателям публикуемую ниже статью.
* * *
Сначала была кибернетика
Концепция молекулярно-генетических систем управления (МГСУ)
возникла в середине 60-х годов как приложение идей и методов
кибернетики для описания, анализа и моделирования явлений
молекулярно-генетической организации. К этому времени в
теоретической кибернетике были получены крупные результаты,
открывшие возможность обосновать и решить эти проблемы. Дж.Фон
Нейман разработал основы теории самовоспроизводящихся автоматов,
имея ввиду проблемы и прообразы из генетики и молекулярной
биологии. К.Шеннон, Л.Бриллюэн и др. прояснили понятие количества
информации. А.Ляпунов и С.Яблонский описали центральный объект
кибернетики -- системы управления, а И.Полетаев уточнил понимание
"информации по смыслу", физических особенностей актов управления,
принципа лимитирования в сложных системах. Кибернетика была
активной и бурно развивавшейся наукой, приложение которой
пытались найти в самых разных областях знания.
Однако далеко не везде это было эффективным. Главным критерием
успеха оказалась адекватность природы реальных объектов
конкретных наук принципам и идеям кибернетики. "Молодые" науки
генетического профиля оказались благодатным полем приложения
кибернетических идей. Во-первых, представление о кодировании
наследственных свойств в структуре генов было как бы органически
присуще самой идеологии генетики, хотя и в расплывчатой форме. В
30-40-е годы оно высказывалось многими корифеями генетики. После
создания Дж.Уотсоном и Ф.Криком двухцепочечной модели ДНК (1953)
физик-теоретик Г.Гамов впервые явно сформулировал проблему
генетического кода как ключевую проблему кодирования генетической
информации. Во-вторых, к середине 60-х годов молекулярная
генетика разобралась в проблемах физической природы генов (ДНК,
РНК) и организации основных генетических процессов: репликации,
транскрипции, трансляции, мутирования, рекомбинации и др. И уже
были крупные успехи: расшифровка генетического кода, открытие
информационной РНК, регуляторных генов и белков, оперонов, знаков
пунктуации и управления и т.п. Любопытно, что кибернетическая
терминология с самого начала была присуща молекулярной генетике,
именно в этих терминах формулировались и решались многие ее
фундаментальные проблемы. Однако, первоначально это делалось
скорее в виде ярких научных метафор, чем содержательных научных
понятий. Назрела необходимость последовательного и
конструктивного построения молекулярной кибернетики -- системы
понятий и методов описания и моделирования
молекулярно-генетических систем клеток как систем управления.
Первые попытки обоснования и развития концепции
молекулярно-генетических систем управления (МГСУ) сделаны автором
в 1964-1966 гг. под влиянием идей А.Ляпунова. Первоначально она
определяла принципы описания, понятия, подходы к формулировке
задач и общие проблемы. Данные о конкретных системах были еще
довольно бедны. Секвенированные последовательности исчислялись на
пальцах одной руки. Тем не менее, на этой основе возникло
активное направление теоретических исследований МГСУ, которое в
целом продолжается до сих пор. В нем приняло участие несколько
поколений математических генетиков новосибирской школы, имена
которых теперь хорошо известны: Р.Чураев, Н.Колчанов, С.Родин,
В.Куличков, А.Бачинский, В.Соловьев, А.Жарких, В.Шамин, С.Бажан и
многие другие. Независимо и параллельно работали также наши
коллеги за рубежом: М.Эйген в ФРГ, C.Кауфман в США, Р.Тома в
Бельгии, М.Саважо в США. Их результаты существенно укрепили
концепцию МГСУ.
Концепция молекулярной кибернетики
Весь опыт молекулярной генетики показывает, что наиболее
существенными молекулярными компонентами клетки являются фракции
кодирующих биополимеров -- ДНК, РНК и белков. С ними связаны все
наиболее важные процессы и свойства клеток: самовоспроизведение,
наследование, контроль метаболизма, ферментативный катализ,
построение морфологических структур, транспорт веществ, развитие,
дифференцировка, иммунитет и т.д. Совокупность кодирующих
биополимеров клетки обладает несколькими общими, фундаментальными
свойствами:
1) все полимеры построены из малого разнообразия стандартных
мономеров; нуклеиновые кислоты -- из 4-х типов нуклеотидов, белки
-- из 20 типов аминокислот;
2) функции и свойства конкретных макромолекул определяются почти
исключительно их размером, составом и порядком мономеров;
3) клеточная система кодирующих биополимеров способна к
самовоспроизведению, т.е. к синтезу всех своих макромолекулярных
компонент и отношений между ними при помощи специальных
внутрисистемных устройств (ферментов репликации, транскрипции,
трансляции, рибосом и т.д.);
4) исполняющие устройства основных генетических процессов сами
построены из кодирующих биополимеров и кодируются в генах той же
клеточной системы;
5) в клетках имеется система фундаментальных генетических
процессов, выполняемых этими устройствами (репликация,
транскрипция, трансляция, репарация, рекомбинация, деградация,
сегрегация и др.) над всеми фракциями биополимеров.
Эту систему биополимеров клетки мы и назвали
молекулярно-генетической системой управления. При ее
информационно-кибернетическом описании на первый план выходят
принципы организации и управления, самовоспроизведение,
информационные процессы, помехоустойчивость, кодирование, память,
языки и т.п., а структурные, физико-химические свойства отходят
на второй план. В этом случае -- мономеры считаются символами
базового алфавита; макромолекулы (гены, РНК, белки) задаются
последовательностями символов, или генетическими текстами;
системы взаимодействующих генов характеризуются схемами их
молекулярных взаимодействия, конструкциями, или генетическими
сетями; геномы -- последовательностями символов генов, знаков
пунктуации и управления, и других функциональных единиц, т.е.
генетическими картами. В целом же МГСУ задается замкнутой
конструкцией, т.е. схемой функциональных взаимодействий.
Теперь молекулярные свойства, отношения, функции, записанные в
генетических текстах, можно считать генетической информацией, а
правила и закономерности ее записи -- генетическим языком.
Определяются также и другие понятия кибернетического характера:
генетическая память, информационные процессы, архив генетической
информации (геном) и др. Опыт показывает, что такой подход очень
продуктивен, на его основе формулируются и решаются десятки и
сотни принципиальных задач организации и эволюции МГСУ.
Строение. Свойства. Функции.
МГСУ клеток -- сложные системы. Достаточно сказать, что они
содержат от 500 до 100000 генов, примерно столько же белков;
контролируют сотни и тысячи метаболических процессов, а также --
дифференцировку, развитие, иммунитет и другие процессы. В то же
время, эта сложность не чрезмерна. Отдельные молекулярные и более
сложные функции и свойства не размазаны по системе в целом, а
сосредоточены в конкретных модулях организации, имеющих
определенную внутреннюю информационную структуру. В целом
реальные клетки и организмы, а также их МГСУ, имеют иерархическое
блочно-модульное строение, возникшее эволюционно. Блоком
(модулем) системы называют автономную подсистему с определенной
функциональной нагрузкой. Иерархичность МГСУ подразумевает, что
модули более высоких ярусов являются комбинациями блоков
предыдущих ярусов и соединительных элементов, а выделяемые ярусы,
блоки и подсистемы имеют информационную природу.
Наиболее известными модулями нижних ярусов МГСУ являются кодоны,
знаки пунктуации и управления, гены, транскрипты, белки, опероны,
репликоны, мобильные элементы и др. Наиболее известным
проявлением автономности этих модулей является дискретность
генов.
Если двигаться сверху вниз -- от сложных свойств и функций к
более простым -- то можно выделить несколько модулей верхних
ярусов. Еще Э.Шредингер в 1944 г. указывал, что хромосомные
структуры выступают сразу в качестве "и архитектора, и
строителя". В наших терминах это означает, что можно выделить
центральную подсистему МГСУ -- блок, содержащий исполняющие
устройства (ферменты и т.д.) и гены всех фундаментальных
генетических процессов, обслуживающих всю МГСУ, т.е.
универсальных в клетке. Сюда относятся модули репликации,
транскрипции, трансляции, репарации, рекомбинации, сегрегации...
Центральная подсистема является базой организации клетки,
"строителем" по Шредингеру.
Все остальные, неуниверсальные модули МГСУ естественно объединить
в периферическую подсистему. В целом она отвечает за разнообразие
других функций МГСУ, которые в отдельности не универсальны, но в
совокупности тоже обслуживают всю клетку и обеспечивают ее
жизнедеятельность, энергетику и материальную автономность.
Фактически в этой части МГСУ сосредоточена информация о
специфической "архитектуре" МГСУ (по Шредингеру).
"Ядром" центральной подсистемы является группа взаимодействующих
блоков репликации, транскрипции, трансляции и сегрегации, которые
в совокупности и во взаимодействии обеспечивают способность МГСУ
к самовоспроизведению. Этот модуль мы назвали сайзером, т.е.
универсальной системой самовоспроизведения. Белки репликации
воспроизводят гены всех четырех блоков, а также любые другие
гены, имеющие такую же пунктуацию процесса репликации. Белки
транскрипции транскрибируют гены всех четырех блоков, а также
любые другие гены с такой же пунктуацией транскрипции. Белки
трансляции переносят фракции м-РНК всех четырех блоков, а также
любых других генов с такой же пунктуацией. Белки сегрегации
обеспечивают равное разделение всех генов между дочерними
клетками. Иначе говоря, именно универсальность белков и знаков
пунктуации этих процессов образует прямые и обратные связи между
блоками, что стабилизирует всю МГСУ и обеспечивает ее
самовоспроизведение.
Можно увеличить внутреннюю сложность блоков сайзера или ввести
дополнительные, внешние к нему блоки и контуры МГСУ с такой же
пунктуацией; при этом способность к самовоспроизведению
сохранится. Это и значит, что сайзер является "ядром"
молекулярно-генетической организации. В начале 80-х гг. нам с
В.Шаминым удалось построить математические модели сайзеров и
впервые показать их богатейшие динамические свойства и ключевую
роль в молекулярно-генетической организации.
Удивительно, что, вопреки априорному ожиданию, схема, реализующая
идею самовоспроизведения, оказалась достаточно простой. Насколько
я могу судить, в природе и технике пока нет других систем,
обладающих этим свойством в полной мере.
Другим универсальным модулем центральной подсистемы МГСУ является
наследственная память -- архив генетической информации. Он
содержит частично перекрывающиеся универсальные блоки процессов
репарации, общей рекомбинации, а также неуниверсальные блоки
процессов транспозиции мобильных генетических элементов (МГЭ),
обратной транскрипции, хромосомных перестроек, упаковки хроматина
и некоторых других. Фактически это система хранения, поддержания,
дублирования, коррекции, манипулирования, т.е. в целом --
помехоустойчивости генетической информации. Этот же модуль
обеспечивает изменчивость генетической информации, поскольку
функция помехоустойчивости дополнительна к функции мутирования,
которая возникает в основном путем ошибок в системах репликации и
других процессов архива.
Архив генетической информации содержит сотни и тысячи отдельных
секций центральной и периферической подсистем с автономным
доступом к ним (гены, опероны и т.д.). Они восприимчивы к
специфическим внешним сигналам, и через них -- к внешнему
управлению, а также способны к отклику путем автономного
изменения потоков считывания информации. В секциях блоков
периферической подсистемы записаны функции контроля метаболизма,
онтогенеза, физиологических процессов, иммунитета и т.д. Эти
секции архива находятся на входе соответствующих блоков. Основное
содержание этих блоков -- механизмы специфического управления
секциями архива, продукты этих секций (м-РНК, белки), а также
разные схемы, процессы их взаимодействия между собой (мультимеры,
комплексы, генетические сети) и исполнение функций.
В частности, блок управления метаболизмом состоит из сотен и
тысяч автономных систем метаболического контроля, работающих
почти независимо и параллельно или входящих в сложные каскадные
системы. Сложность блока должна быть близка сложности путей
метаболизма. Специфическое управление секциями блока выполняется
через разнообразные прямые и обратные связи между генами,
ферментами, регуляторными белками, знаками управления,
метаболитами, сигнальными агентами, гормонами и др. Фактически
автономное управление может быть введено почти в любом
неуниверсальном звене потока информации. Наиболее существенные
автономные подсистемы этого блока контролируют базовый метаболизм
(включая синтез мономеров -- нуклеотидов и аминокислот),
энергетику, транспорт веществ и другие процессы.
Блок управления развитием -- онтогенезом -- контролирует
временную динамику и пространственную топографию онтогенетических
событий. Это особенно существенно для многоклеточных организмов,
но развитие претерпевают также отдельные клетки (клеточный цикл)
и даже вирусы и фаги внутри этих клеток. Онтогенез завершается
самовоспроизведением их МГСУ. На входе этого блока находится
большая группа автономных секций архива (генов), кодирующих
специфические звенья процесса развития -- дифференцировку,
морфогенез, формирование тканей, клеточное деление. На
промежуточных этапах процесса используются универсальные блоки
репликации, транскрипции, трансляции, процессинга и др.
Онтогенез совершается на основе наследственной программы
управления развитием, которая должна быть сосредоточена в архиве
-- геноме. Это не вызывает сомнения. Вопрос состоит в том, каким
образом генетическая программа онтогенеза записана в архиве.
Содержит ли блок наследственной памяти алгоритмическую запись
этой программы?
Весь опыт молекулярной генетики показывает, что генетическая
программа развития действительно записана в геноме, но не в виде
последовательного текста. Во всяком случае, генетические карты не
проявляют какой-либо существенной упорядоченности генов,
коррелирующей с их функциями в онтогенезе. Прямой способ задания
программ последовательным текстом присущ компьютерным наукам, но
практически не выполняется в рамках МГСУ. Генетическая программа
онтогенеза записана в архиве опосредованно, через взаимодействие
молекулярных компонент МГСУ. Управляемые секции архива (гены)
кодируют отдельные макромолекулярные компоненты модулей (белки,
РНК), которые обладают определенными внутренними свойствами и
параметрами: специфическими, каталитическими, структурными,
регуляторными и т.д. В результате их взаимодействия на основе
специфических отношений катализа, опознания, матричной
активности, физического сцепления, пространственного контакта,
генетического управления и прочего формируется динамическая
система развития МГСУ, реализующая эту программу. Схемы отношений
между компонентами этой системы обычно изображают в виде
генетических сетей.
Одним из первых крупных опытов математического и компьютерного
моделирования онтогенетической сети была наша работа с Р.Чураевым
и Г.Кананяном о развитии фага "лямбда". Этот фаг был излюбленным
объектом исследования в 60-70-е годы, информация о нем была
огромна. К 1980 г. нам удалось построить достаточно сложную
компьютерную модель, которая успешно описывала и прогнозировала
различные свойства развития фага в клетке.
Таким образом, к началу 80-х гг. концепция МГСУ полностью
проявила свой эвристический потенциал. На ее основе нами были
сформулированы и решены десятки других крупных проблем
молекулярно-генетической организации. А сейчас наступила эпоха
секвенирования человеческого генома... Но это уже тема следующей
статьи.
стр.
|