ГЕНЕТИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ТЕРАПЕВТА?
Ольга Ушакова, "НВС".
Генной терапии, как одному из перспективных направлений
биомедицины XXI века, была посвящена представительная
международная конференция, проведенная Институтом биоорганической
химии СО РАН.
Название конференции "RNA as therapeutic and genomics
target'2001" в переводе на русский язык звучит так: "РНК, как
терапевтическая и геномная мишень". Под словом мишень
подразумевается объект для направленного воздействия с
терапевтическими целями при помощи олигонуклеотидов и других
химических агентов, которые могли бы быть использованы для
регуляции уровня определенных РНК в клетке. Работа с такими
объектами важна для развития научных направлений, имеющих целью в
перспективе терапевтическое воздействие, то есть, фактически
лечение различных заболеваний более современными методами,
относящимися к медицине XXI века. Для целей терапевтического
воздействия, в свою очередь, важно изучение роли различных РНК,
их функционирования в клетках с помощью тех же самых подходов. В
конечном итоге перспективная медицинская задача сводится к
лечению заболеваний людей на клеточном, геномном уровне.
|
|
Кандидат наук Е.Черноловская и профессор Р.Жиже (Франция).
|
Об этом и шел разговор в дни конференции между корреспондентом
"НВС" и кандидатом химических наук Еленой Черноловской, научным
сотрудником лаборатории биохимии нуклеиновых кислот НИБХ СО РАН и
членом оргкомитета конференции.
— Елена Леонидовна, с точки зрения биомедицины — какие процессы
скрываются за словами "функционирование РНК в клетках"?
— Прежде всего, это может быть связано с инактивацией различных
вирусных РНК, или с разрушением РНК онкогенов, которые вызывают
злокачественную трансформацию. С одной стороны, это выход на
диагностику, с другой — на разработку новых методов лечения. То
есть: диагностика, методы лечения, разработка препаратов,
терапия. Все это связано с исследованием роли конкретных РНК. Это
важно не только для процесса исследований, но и для того, чтобы
можно было произвести выбор нужной мишени, то есть, объекта для
терапевтического воздействия, для чего, в свою очередь,
необходимо исследование РНК-продуктов конкретных генов в
различных аномальных состояниях при том или ином заболевании.
— Речь идет о клинических исследованиях академической
медицинской науки?
— Скорее о доклинических — об испытаниях в лабораторных
условиях.
— Насколько широк круг интересов исследователей, занимающихся
этой тематикой и присутствующих на конференции? Ведь сама по себе
эта область кажется достаточно узкой...
— В принципе, широк прежде всего сам спектр мишеней. Скажем, в
самом первом докладе такой мишенью была выбрана РНК вируса СПИДа,
а к средине этого же дня — речь шла уже о работе, в которой
мишенью был специфический химерный ген, связанный с таким
заболеванием, как лейкемия. Большинство случаев развития
миелоидной лейкемии как раз и связано с особенностями этого гена,
вызывающего злокачественное перерождение клетки. РНК этого гена и
является мишенью для воздействия.
Если проще — эта РНК характерна только для злокачественных
клеток, ее наличие и приводит их к раковому перерождению. Этот
химерный ген нетипичен для нормальных клеток. Он состоит из двух
частей других генов. Когда образуется этот химерный ген, как раз
и происходит злокачественное перерождение клетки. Продукт этого
гена является вредным для клетки, и соответственно РНК, которая
считывается с этого гена, является терапевтической мишенью.
— Елена Леонидовна, значит, интерес исследователей заключается
уже не в том, чтобы выделить эти клетки и наблюдать за ними, но и
научиться работать с ними так, чтобы можно было, учитывая
конкретное заболевание, подвергать эти клетки воздействию в
качестве мишени...
— Да, чтобы можно было или разрушить какую-то вирусную инфекцию
или предотвратить раковую трансформацию в клетках. Еще одной
мишенью является ген множественной лекарственной устойчивости.
Этот ген кодирует трансмембранный насос, который находится в
мембране клетки... Его гиперэкспрессия становится препятствием к
лечению раковых заболеваний, потому что большинство
терапевтических препаратов, которые считаются лекарствами
противоракового действия — являются субстратами этого насоса и
когда эти препараты вводятся в клетку, то насос выкачивает их из
клетки, что препятствует достижению терапевтического эффекта.
Поэтому этот ген также является одной из мишеней, и часть
докладов конференции касалась исследования РНК этого гена,
которая и является объектом для лекарственного воздействия. Эта
самая гиперактивность делает невозможным лечение рака
традиционными методами. В связи с этим на конференции было
представлено несколько докладов исследователей, изучающих на
уровне клеточных культур способы и методы подавления активности
названного гена.
Елена Черноловская пояснила, что последнее не обязательно
относится исключительно к раковым заболеваниям. Рассматривается
целый ряд подходов, которые могли бы разрушить "нежелательные"
РНК, присутствующие в клетках. Один из докладов описывал,
например, патологию воспаления околозубных тканей — пародонтоз.
В принципе, спектр заболеваний, которые можно лечить
ген-терапевтическим воздействием, определив в качестве мишени РНК
измененных заболеваниями клеток, распространяется, как уже
говорилось, от рака и СПИДа до фактически любых воспалительных
процессов. И понятно, что такой широкий диапазон возможностей
генной терапии открывает весьма перспективное и почти необозримое
поле для исследователей РНК-мишеней. Собственно, видимо, в этом и
причины столь активного интереса ученых многих развитых стран,
работающих в самых разнообразных направлениях генетики, биохимии,
биофизики и биомедицины к организованной Институтом
биоорганической химии СО РАН конференции.
— Тематика конференции столь разнообразна... Ради какого
результата она организовывалась?
— Хотелось, конечно же, получить новую информацию. Кроме того,
каждый коллектив, который владеет каким-то набором методов,
стремится найти другие коллективы для взаимодействия и
сотрудничества, чтобы испытать либо свои подходы на других
системах, либо воздействовать на свою систему и использовать
подходы, разрабатываемые в других лабораториях.
* * *
|
|
Профессор Матиас Спринзл (Германия) и директор НИБХ академик
В.Власов.
|
Выработать в результате конференции такого типа какое-то общее
теоретическое представление или обобщенный результат работы —
такая задача не ставилась, да и не на том этапе развития
находятся сегодня исследования РНК-мишеней и способы их изучения,
чтобы можно было сформулировать целостный итог. Самым полезным
результатом можно считать появление новых контактов с другими
лабораториями для дальнейшей работы. А то, что они складывались
уже в эти несколько дней, было очевидно. За компьютерами в
вестибюле Малого зала ДУ участники собирались целыми группами, на
экранах мелькали веб-страницы, вызванные с разных концов планеты.
Тут же спорили, что-то совместно сверяли, уточняли, делились
информацией... Контакты развивались полным ходом.
А контактировать нашим ученым было с кем. Например, среди
участников был профессор Токийского университета Казунари Таира,
являющийся крупнейшим специалистом в области таких молекулярных
соединений, как рибазины. Он представлял на конференции новую,
быстро развивающуюся японскую кампанию, собравшую очень крупные
инвестиции на исследования молекулярных соединений, перспективных
для использования в качестве терапевтических агентов.
|
|
Профессор К.Таира (Япония).
|
|---|
Доктор Таира рассказал корреспонденту "НВС", что его коллектив
занимается разработкой такого специфического инструмента для
воздействия на РНК, как рибозимы, и очень интересуется различными
терапевтическими мишенями для приложения этих инструментов. А
поскольку на конференции должно было присутствовать много
известных ученых, он приехал в Новосибирск, чтобы выяснить, на
каких биологических системах они работают, и, возможно, найти
партнеров для интересного сотрудничества. На вопрос, какой
результат он хотел бы получить в процессе исследований, профессор
ответил:
— Основной задачей является приложение для областей генной
терапии. У нас разработаны специфические конструкции, которые
могут быть использованы для генной терапии. На конференцию мы
представили данные, относящиеся к воздействию на тип мишени,
часто встречающийся при лейкемии. Если говорить о практическом
воплощении результатов в медицине или о клинических испытаниях,
то в Японии это очень длительный процесс, потому что он
регламентирован весьма строгими правилами. Прежде чем испытывать
препарат в клинике, нужно провести два этапа испытания на
животных — на мышах и на обезьянах. Но сам результат очень
важен — ведь в итоге больные получат препарат, которым можно будет
более эффективно лечить людей, чем прежними средствами.
Профессор Бернард Эресманн приехал из Страсбурга. Он широко
известен как редактор нескольких престижных научных изданий, а
как исследователь привез на конференцию доклад, посвященный
функционированию генома вируса СПИДа и исследованию возможностей
воздействия на РНК вируса, вызывающего это заболевание. Сегодня
тем, кто работает над созданием препаратов для лечения СПИДа,
очень важно понимание того, как и чем "живет" сам вирус. А белки
его оболочки весьма специфичны, почему исследователи и не могут
использовать традиционные способы разработки вакцины. Доклад
профессора особенно был интересен тем, кто выбрал в качестве
терапевтической мишени РНК вируса СПИДа.
Участником конференции был также профессор Ришар Жиже —
президент Международного биохимического общества. Он занимается
исследованием возможностей взаимодействия олигонуклеотидов, их
производных и различных химических агентов с РНК. Лаборатория
профессора сотрудничает с одной из лабораторий НИБХа. Эта работа
тоже связана с поиском терапевтических мишеней. Задача, которую
поставили перед собой исследователи, заключается в том, чтобы
выработать алгоритм, который бы позволил в длинной молекуле РНК
выбрать сайт, наиболее перспективный для воздействия, потому что
очень часто расчетные модели не соответствуют той структуре,
которую РНК имеет в природе.
Профессор Жиже возглавлял прошедший больше года назад
Международный биохимический конгресс, в котором на правах
победивших в конкурсе молодых ученых участвовали сразу восемь
молодых кандидатов наук и аспирантов НИБХа, поэтому корреспондент
"НВС" спросил у профессора, как он оценивает уровень работ этих
сибирских биохимиков в области исследования олигонуклеотидов, на
что доктор Жиже ответил:
— Сибирская научная школа известна своими достижениями в этой
области. А работы молодых ученых, представлявшиеся на конкурс,
были настолько интересны, что выбрать только некоторые из них
представлялось невозможным. Решили пригласить всех.
— А что привлеко вас к этой конференции? Это связано с областью
ваших научных интересов?
— Прежде всего, заинтересовала возможность увидеть ученых и
друзей, с кем я поддерживаю давние контакты и занимаюсь
совместными исследованиями. Что же касается научной стороны, то
конференция, проходящая на стыке химии и биологии, представляет
особый интерес. Если речь о конкретном научном предпочтении, то
можно говорить о двух аспектах. Один из них касается разработки
инструментов для исследования, что связано с развитием чисто
химических подходов. Другой относится к использованию химических
подходов для исследования реальных биологических систем в области
структурной биологии и для терапевтических приложений. Мои
конкретные научные интересы находятся в рамках академической
науки — они посвящены исследованию основных закономерностей.
Конечной целью таких исследований может быть, например,
разработка терапевтических препаратов. Но для подобных
исследований прежде всего необходимо знание основных механизмов
регуляции жизнедеятельности клеток, чем я и занимаюсь.
|
|
Профессор В.Зарытова (НИБХ) и профессор Н.Гринева (Москва).
|
На конференцию приехала и профессор Н.Гринева, находившаяся у
истоков начала исследований олигонуклеотидов и их производных.
Сейчас она заведует лабораторией генной инженерии московского
Гематологического исследовательского центра. Тридцать три года
прошло с тех пор, и только сегодня российский приоритет в этой
области исследований был признан за рубежом. Но за эти годы наши
исследователи сделали новый шаг в исследовании самих механизмов
генетического воздействия на РНК-мишени. Если говорить более
конкретно, то в конечном итоге это имеет отношение к раковым
заболеваниям, к болезням, вызываемым различными вирусами,
например, аденовирусами. Стало очевидно, что у разных больных
могут быть выявлены разные мишени при одном и том же заболевании.
И соответственно надо менять агент воздействия, то есть,
использовать, фактически, очень индивидуальный подход. Задача
исследователей сегодня заключается в том, чтобы отыскать наиболее
комплексные, наиболее продуктивные соединения.
...Собственно, исследования сибирских и российских биохимиков, а
также их зарубежных коллег в области генной РНК-терапии подходят
к этапу испытаний в клинических условиях на человеке. Уже
обсуждаются будущие проекты, изыскиваются инвестиции.
Вполне возможно, что врачи-терапевты уже к концу этого века будут
лечить больных, руководствуясь совсем иными представлениями,
нежели сегодня. Кто знает, может быть, окажется, что реальнее и
эффективнее определять ту или иную генетическую аномалию, чем
выявлять клинические симптомы заболевания... И использовать
вместо серийных таблеток препараты точно направленного действия
не только в случае конкретного заболевания, но и для конкретного
пациента.
стр.
|
